사만다 모튼이 처음으로 관객들의 주목을 받은 것은 캐린 에들러 감독의 <아이리스의 갈망>(97)에서의 아이리스 역할로 인기를 끌면서부터이다. 이 영화로 보스톤 비평가협회의 여우주연상을 수상하며 연기의 가능성을 보인다. 그리고 그녀에게 세계적인 명성을 가져다 준 영화는 우디 앨런 감독의 <스윗 앤 로다운>(99)이다. 1930년대를 배경으로 하여 전설적인 천재 재즈 기타리스트의 이야기를 그리는 이 영화는 주연을 맡은 숀 펜과 사만다 모튼이 각각 아카데미 남우주연상과 여우조연상에 노미네이트 되었을 정도로 그들의 연기력이 돋보였던 영화였다. 그 후, 스티븐 스필버그의 대작 <마이너리티 리포트>(02)에 톰 크루즈, 콜린 패럴 등과 함께 출연해 인상적인 연기를 선보였다. 이후로도 이안 커티스의 말년을 그린 영화 <컨트롤>에서 그의 연인 데보라 커티스로, 하모니 코린의 <미스터 론리>에서는 마릴린 먼로로 끊임없이 새로운 매력을 보여주었다. <시네도키, 뉴욕>에서는 불타는 집에서 살고 있는 헤이즐이란 독특하고 어려운 캐릭터를 훌륭히 연기하며 작품의 완성도에 기여했다.
